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根据HPA、GTEx和FANTOM5的数据集对哺乳动物基因组的功能注释发现SLC31A1在许多组织中广泛表达包括肝脏、胆囊、胃肠道如小肠和十二指肠图1a。图1b中的蛋白质表达谱显示SLC31A1在海马、肺、子宫内膜和肾脏中表达较高在食道、前列腺和皮肤中表达较低。此外单细胞RNA测序分析显示在前列腺腺体细胞、浆液腺细胞和肝细胞中SLC31A1表达高。还注意到SLC31A1在巨噬细胞中也高度表达。 图1 SLC31A1在正常组织和不同肿瘤中的表达 作者进一步研究了SLC31A1在肿瘤组织中的表达模式。与相应的正常组织相比大多数肿瘤组织中SLC31A1 mRNA的表达增加了图1c。与相应的正常组织相比乳腺浸润性癌BRCA、食管癌ESCA、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤PCPG、胶质母细胞瘤GBM、胃腺癌STAD和子宫体内膜样癌UCEC的肿瘤组织SLC31A1的表达水平较高所有P 0.01。相反在胆管癌CHOL、肾嗜铬细胞瘤KIRC、肾透明细胞癌KIRP、肝细胞癌LIHC、肺腺癌LUAD、肺鳞状细胞癌LUSC、前列腺腺癌PRAD和甲状腺癌THCA的肿瘤组织中观察到SLC31A1 mRNA表达水平降低P 0.001。在一些肿瘤类型中如胰腺腺癌PAAD和子宫肉瘤UCSSLC31A1的表达没有显著变化。
作者随后评估了改变的mRNA表达对SLC31A1蛋白的可能影响。图1d-f显示了来自cProSite的相对蛋白丰度数据显示在肝癌、肺鳞状细胞癌和卵巢癌中SLC31A1蛋白的表达水平与mRNA呈中度正相关。此外肝癌和胃癌中SLC31A1蛋白的相对丰度在肿瘤组织和相邻正常组织之间显示出显著差异P 0.0001图1gh与mRNA表达差异一致。这些结果进一步确认了异常的SLC31A1表达可能参与多种癌症。 2.SLC31A1表达与癌症预后的关联
基于TCGA数据集使用GEPIA2研究了SLC31A1表达与不同肿瘤类型的预后之间的相关性。结果显示在肾上腺皮质癌ACCP 0.0012、乳腺癌BRCAP 0.0027、间皮瘤MESOP 1.8 × 10nbsp;–5 、皮肤黑色素瘤SKCMP 0.027、低级胶质瘤LGGP 0.00012、睾丸生殖细胞肿瘤TGCTP 0.05和胸腺瘤THYMP 0.038中SLC31A1表达水平较高与较差的总生存期OS相关而在肾透明细胞癌KIRCP 3.5 × 10nbsp;–5 中SLC31A1表达水平较低与较差的5年生存期相关图2。此外DFS分析显示如果ACCP 7 × 10nbsp;–4 、LGGP 0.032和MESOP 0.044患者的SLC31A1水平较高其预后较差而KIRCP 6.7 × 10nbsp;–6 和胃腺癌STADP 0.02患者的SLC31A1水平较低图3。根据结果异常的SLC31A1表达与多种肿瘤类型的不良预后相关。 图2 SLC31A1表达对不同TCGA肿瘤类型的总生存期的影响 图3 SLC31A1表达对不同TCGA肿瘤类型的无病生存影响 此外作者使用GEPIA2来研究SLC31A1表达与肿瘤的病理分期之间的关联并发现在ACC、KIRC和MESO的病理分期中SLC31A1的表达存在显著差异所有P 0.05。 3.肿瘤中的SLC31A1基因变异
CBioPortal随后被用于检查TCGA数据集中各种肿瘤类型中SLC31A1基因的变异情况。发现UCEC的肿瘤样本具有最高的SLC31A1基因变异频率2.46%。在ACC的肿瘤样本中所有的SLC31A1突变都是拷贝数扩增的图4a这在TCGA的所有肿瘤样本中是SLC31A1最常见的遗传变异。除了UCEC和ACCSLC31A1的遗传变异还观察到在超过1%的膀胱尿路上皮癌BLCA、前列腺腺癌、肉瘤和肾脏乳头状细胞癌中。如图4b所示TCGA肿瘤样本中包含了总共27个SLC31A1突变包括23个错义突变、一个融合突变、两个移码突变和一个起始密码子突变。根据TCGA肿瘤样本S105Y是SLC31A1中最常见的点突变图4b。在ICGC数据库中突变S105Y也是SLC31A1中最常见的突变。 图4 TCGA中各种肿瘤类型中的SLC31A1基因改变 此外通过使用OncoVar和COSMIC的数据库使用AI-driver方法S105Y被确定为一个潜在的驱动突变其OncoVar分数为0.998。 4.SLC31A1表达与免疫浸润之间的相关性
肿瘤的免疫浸润可能会影响预后和治疗。作者使用TIMER2算法探索了SLC31A1在多种肿瘤中21种免疫浸润的相关性包括TIMER、xCell、MCP-counter、CIBERSORT、EPIC和quanTIseq图5。值得注意的是SLC31A1与多种肿瘤中的巨噬细胞浸润呈正相关包括BLCA、COAD、HNSC、KIRC、LUAD、LUSC、PAAD和THYM。SLC31A1与BLCA、COAD和STAD中的中性粒细胞浸润呈正相关。这些发现表明SLC31A1在癌症发展和进展过程中在免疫过程中可能发挥潜在作用。 图5 此外来自HPA数据库的免疫组化分析证实了HCC组织中KPNA2、LAGE3、SF3B4、CCT3和GTPBP4蛋白表达较高而CYP2C9和PON1蛋白表达较低图7D-J。 5.SLC31A1相关基因在代谢途径中的丰富程度
使用GEPIA2从TCGA中提取与SLC31A1在所有肿瘤类型中具有相似表达模式的前100个基因以研究该基因的功能影响。GO和KEGG富集分析表明这些基因参与代谢途径和内质网中的蛋白质加工图6a-d。这些发现使作者想知道SLC31A1是否通过与蛋白质结合、细胞膜的完整组分、代谢途径和内质网中的蛋白质加工相关的关键蛋白质相互作用来参与这些生物过程。图6e显示了在BioGRID中进行的PPI网络最小证据1。根据Wikipathways注释铜稳态途径中的三个基因包括超氧化物歧化酶铜伴侣蛋白CCS、磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸3-激酶催化亚基αPIK3CA和溶质载体家族31成员2SLC31A2在PPI网络中作为节点被发现[32]。此外SLC31A2、PIK3CA和CCS的表达水平与SCL31A1呈相关性图6fgSpearman r 0.310.分别为34和-0.22。 图6 SLC31A1相关基因富集分析 总结
作者的全癌症分析表明铜死亡调控基因SLC31A1在多种癌症中发生了失调其表达和遗传改变与这些肿瘤患者的临床结果相关。此外免疫浸润分析和基因富集分析为了解与SLC31A1在癌症中相关的潜在机制提供了新的见解。因此作者的研究需要进一步的实验和临床研究以了解SLC31A1的功能及其在癌症治疗和预后预测中的潜在实际应用。
